Hypéricum Perfuratum a Erva de São João

   O extrato de Hypericum perforatum, também conhecido como Erva-de-São-João, é o ingrediente ativo dos medicamentos fitoterápicos à base de Hipérico. O Hipérico foi testado em experiências in vitro e em pequenos roedores. Em ratos submetidos ao uso de Hipérico, as concentrações hipotalâmicas do neurotransmissor dopamina e do ácido 5-hidroxiindolacético foram significativamente aumentadas. 

   Apesar da identidade parcial de algumas ações entre antidepressivos tradicionais e o Hipérico, o perfil global dos efeitos mensuráveis não correspondeu completamente ao dos antidepressivos sintéticos. Por isso, se concluiu que estava envolvido um modo de ação diferente, modo de ação este ainda não muito bem explicado.

    O Hypericum perforatum é uma planta herbácea perene, pertencente a família das Hiperricoidaea guttiferae e largamente distribuída na Europa, Ásia, norte da África e aclimatada nos Estados Unidos. Na Europa, é comum encontrar o Hypericum perforatum na beira das estradas, vales e bosques. Essa planta foi usada largamente na medicina popular em vários países da Europa, durante muitos séculos, para o tratamento de inflamações nos brônquicos e infecções do trato geniturinário, agente cicatrizante no tratamento de feridas, traumas e queimaduras.

   Atualmente, a planta não é muito usada para estes propósitos, mas sim, largamente usada para o tratamento da depressão. Na medicina caseira, o extrato oleoso das partes aéreas da planta colhidas durante sua florescência, exposto a luz solar por pelo menos várias semanas, apresenta ação antiinflamatória e cicatrizante.

    O produto medicamente comercial contém o extrato seco padronizado da parte aérea do Hypericum perforatum, colhido no momento de sua florescência. A padronização desse extrato é que garantirá a qualidade deste fitoterápico em suas diversas apresentações comerciais.

   A planta é pequena, verde e completamente lisa. O caule é ereto, apresentando um comprimento de 30 a 100 cm e com ramificações na parte superior. As folhas são ovaladas ou elípticas, alongadas com 0,7 a 3 cm de comprimento e 0,3 a 1,5 cm de largura, ou largamente elíptica, sem pedúnculo e simples. As flores são numerosas, hermafroditas e amarelas, variando de 7 a 11 cm de comprimento e 5 a 11 cm de largura, que se juntam formando cachos.

    As brácteas são lanceoladas e o cálix é profundamente cortado, 5 mm de comprimento e cerca de 2 a 3 vezes mais curto do que a corola. As sépalas são lanceoladas ou estreitamente lanceoladas, 1 mm de comprimento ao longo do ovário. As pétalas são oblongas ou oblongas-elípticas, inequilaterais, 1,2 a 1,5 cm de comprimento, 0,5 a 0,6 cm de largura, contendo linhas finas ou numerosos pontos glandulares pretos ou não. O ovário é ovóide, apresentando 3 a 5 mm de comprimento e o fruto tem forma de cápsula. A semente é cilíndrica, de cor marrom com 1 mm de comprimento.

    A parte do Hypericum perforatum utilizada para fins medicinais são as flores e folhas. A colheita deve ser feita antes do florescimento da planta. Após a colheita, a planta deve ser imediatamente seca para evitar a degradação de seus princípios ativos.

Efeitos sobre os potenciais visuais e auditivos no EEG e durante o sono

    As alterações dos potenciais visuais evocados foram medidas em 12 indivíduos durante o tratamento de seis semanas. Após apenas duas semanas, as latências estavam consideravelmente encurtadas em comparação com os valores basais, com essa redução atingindo sua maior extensão após quatro a seis semanas.

    Os efeitos do Hipérico foram comparados com os da maprotilina (antidepressivo tetracíclico) num estudo duplo-cego randomizado em 24 indivíduos sadios. As pesquisas foram baseadas nas medidas do EEG de repouso e sobre os potenciais visuais e audi-tivos evocados. No EEG de repouso, as duas medicações provocaram alterações antagônicas na região teta, mas alterações predominantemente uniformes nas regiões alfa e beta.As medidas dos potenciais evocados nas regiões teta e beta confirmaram esses achados. Globalmente, os resultados foram sugestivos de me-Ihoras da função cognitiva, assim como de propriedades relaxantes, especialmente com o extrato de Hipérico.

    Em um estudo duplo-cego posterior, foram examinados os efeitos sobre o comportamento no sono de quatro semanas de tratamento com 1 drágea 300 mg de Hipérico três vezes ao dia. Esse estudo controlado com placebo foi realizado com 12 mulheres idosas, sadias, segundo um esquema cruzado, com uma fase de duas semanas de "wash-out" entre os tratamentos. Não foram observadas com este fitoterápico as alterações do sono REM, típicas dos antidepressivos tricíclicos e dos inibidores da MAO. O Hipérico, entretanto, aumentou a proporção de sono profundo no período total de sono. Isso foi observado tanto na análise visual dos estágios 3 e 4 do sono, como na análise automática da atividade da onda lenta do EEG.

Ensaios clínicos controlados com placebo

    A atenção pessoal e a compreensão demonstradas pelo médico durante uma consulta psiquiátrica (e clínica), contribuem consideravelmente para o índice de melhora dos pacientes depressivos. Os estudos duplo-cegos controlados com placebo são, por isso mesmo, essenciais para se avaliar a atividade dos antidepressivos.

   Os índices de melhora e cura, medidos de acordo com a Escala de Hamilton em 101 pacientes ambulatoriais com depressão discreta a moderadamente grave, ficaram entre 60 e 80% nos pacientes tratados com antidepressivos sintéticos, bem como para os casos tratados com Hipérico.

   Em outro ensaio, comparando o Hipérico com placebo durante quatro semanas, viu-se que nas duas primeiras semanas de tratamento todos os pacientes receberam a medicação ativa (hipérico) e nas outras duas semanas metade continuou com a substância ativa e a outra metade com placebo. A melhora dos sintomas depressivos foi significativamente mais elevada nos períodos com a medicação ativa do que nos com placebo neste segundo grupo. Isso foi demonstrado tanto na avaliação objetiva do médico (HAMD) como na auto-avaliação feita pelo paciente.

Ensaios clínicos em comparação com tratamentos padrões

    O Hipérico foi testado em três estudos controlados, em comparação com tratamento antidepressivo padrão: um estudo comparou o antidepressivo fitoterápico com a imipramina, outro com a maprotilina e o terceiro,com uma outra forma de tratamento (fototerapia).

    O primeiro estudo, duplo-cego, foi realizado em 135 pacientes de 20 centros. Os critérios de inclusão foram estabelecidos de acordo com a DSM-III-R como a depressão maior, episódio único (296.2) ou recorrente (296.3), distimia (300.4) e transtorno de adaptação com humor depressivo (309.0). A dose foi de 300 mg de Hipérico três vezes ao dia, ou 25 mg de imipramina três vezes ao dia. O tratamento durou seis semanas. Os critérios principais foram a Escala da Depressão de Hamilton (HAMD), a Escala de Depressão de von Zerssen (D-S) e a Impressão Clínica Global (CGI).

    Em outro estudo duplo-cego, randomizado, o Hipérico foi comparado com a maprotilina em termos de eficácia e segurança. Participaram no total 102 pacientes depressivos de 17 clínicas especializadas de neurologia/psiquiatria. Por um período de quatro semanas os pacientes tomaram três vezes ao dia drágeas com aparência idêntica contendo 300 mg do extrato de hipericum ou 25 mg de maprotilina. A eficácia foi avaliada pelas Escala da Depressão de Hamilton (AMD). Escala de Depressão de von Zerssen (D-S) e Escala de Impressão Clínica Global (CGI). O escore total da HAMD caiu aproximadamente 50% em ambos os grupos durante as quatro semanas de terapia.

   Um resultado similar foi obtido com o uso da Escala D-S, segundo a qual as reduções nos dois grupos não foram significativamente diferentes após quatro semanas de tratamento; o mesmo se aplicou à Escala CGI.

    O transtorno afetivo sazonal (TAS) é uma sub-forma de depressão maior (DSM-III-R), caracterizada pela ocorrência regular dos sintomas no outono e inverno e pela remissão dessa sintomatologia na primavera e verão. Uma forma de tratamento especialmente desenvolvida, com o uso de luz fluorescente brilhante (fototerapia), mostrou ser eficaz no TAS.

    Em um estudo simples-cego, 20 pacientes TAS foram pesquisados durante um período de cinco semanas. Todos os pacientes receberam 300 mg de Hipérico, 10 receberam fototerapia adicional de 3.000 Lux (duas horas por dia), enquanto que nos outros 10, que agiram como controles da luz. Foi usada radiação com luz reduzida (< 300 Lux).

   A análise estatística multivariada mostrou uma significativa redução dos escores de depressão em ambos os grupos, sem superioridade significativa do grupo que recebeu a fototerapia adicional.

Interações

    A possibilidade de interações entre o Hipérico e  o álcool foi pesquisada em um estudo duplo-cego controlado com placebo. A amostra consistiu de 32 voluntários sadios de ambos os sexos, com 25 a 40 anos de Idade. Um grupo recebeu na primeira semana, 1 drágea de 300 mg de Hipérico, três vezes ao dia e, em seguida, placebo durante sete dias; no segundo grupo, a ordem foi invertida. No 7° e 14° dias, os participantes foram submetidos a testes padronizados de desempenho, tendo concentrações respiratórias de álcool de 0,21 e 0,38 mg/l (concentrações de álcool no sangue de 0,46 a 0,80%).

   Os testes avaliaram alterações no tipo de desempenho exigido para a operação adequada de máquinas e para dirigir um veículo. A análise estatística dos resultados mostrou que não ocorreu nenhuma interação entre o Hipérico e o álcool, que pudesse afetar a função psicomotora ou mental.

    A segurança de um tratamento de quatro semanas com o extrato de Hipérico foi monitorada por 663 clínicos gerais. Foram registrados os dados de 3.250 pacientes, 76% deles mulheres e 24% homens. A idade dos pacientes variou de 20 a 90 anos (média de 51 anos). Dos pacientes, 49% apresentava distúrbios depressivos leves, 46% moderadamente graves e 2% graves.

   Os sintomas típicos estavam presentes com freqüência de 5O-90% antes de ser iniciada a terapia, tendo diminuído aproximadamente SO% com o tratamento, tanto em freqüência como em gravidade. Com a terapia, a condição se normalizou ou melhorou em cerca de 80% dos pacientes. Foram relatadas reações adversas num total de 79 pacientes (2,43%) e abandono do tratamento por 48 (1,45%).

    Os efeitos fototóxicos conhecidos da medicina veterinária, os quais ocorreram com quantidades de hipericina 30 a 50 vezes mais elevadas que as usadas clinicamente, até agora nunca foram relatados com as doses recomendadas  que, por motivos quantitativos, é improvável que ocorram.

Química

    Dos princípios ativos isolados da planta, os mais importantes são a hipericina, pseudo-hipericina, hiperforina, amentoflavonóide, biapigenina e xantonas. Também estão presentes flavonóides, tais como a Rutina, Hiperosídeos e óleos essenciais. Outros componentes de importância biológica isolada de diferentes partes da planta são a hiperforina, hiperisina, adhiperforina e 1,3,6,7 tetrahiddoxi-xantona dotados de atividade antimicrobiana.

    Atualmente, o extrato de Hypericum perforatum usado na terapêutica é preparado extraindo as partes aéreas da planta previamente secas com uma mistura de etanol-água e padronizadas em hipericina na proporção de 7:1, ou seja, 7 partes do Hypericum seco rendem 1 parte do extrato.

Farmacodinâmica

    Um dos modos de ação aceito para o Hipérico seria como um inibidor da monoamino-oxidase (IMAO), mas essa ação não pôde ser confirmada unanimente em estudos mais recentes. Há, em realidade, indicações de um tipo de mecanismo imunomodulador.

   O sistema imunológico e o sistema nervoso são as únicas estruturas biológicas equipadas com uma memória. Eles se caracterizam por numerosas interações reguladoras e processos bioquímicos comuns. Moléculas importantes são conjuntamente produzidas, secretadas e ativamente reconhecidas por ambos os sistemas.

    A influência do Hipérico sobre a expressão estimulada da citocina foi estudada em indivíduos sadios e em pacientes depressivos. A liberação de várias citocinas foi quantitativamente medida após 24 horas de incubação sobre placas microtituladas. Com o extrato de Hipérico foi observada uma acentuada supressão da liberação da interleucina-6 estimulada, o que levou os autores a concluir que o efeito antidepressivo dessa substância poderia perfeitamente se manifestar por meio de modulação imunológica, nas vias neuro-hormonais.

    Pelas pesquisas até agora realizadas sobre os efeitos farmacológicos dos extratos de Hipérico, pode-se concluir que a ação antidepressiva se deve não apenas a diversos constituintes, mas também, a diferentes mecanismos de ação.

    Apesar das controvérsias, a hipótese mais aceita é de que a ação terapêutica é devida a presença da hipericina ou de compostos derivados da hipericina. Ainda existem muitos pesquisadores que relacionam o mecanismo de ação do Hipérico com a inibição da MAO e/ou COMT: enzimas responsáveis pelo catabolismo de aminas biológicas, entre elas, a serotonina, noradrenalina, adrenalina, dopamina. A hipericina é considerada por alguns autores, um inibidor da MAO, dos tipos A e B.

   Entretanto, estudos demontram que usando somente hipericina pura, a ação terapêutica na depressão não é relevante. Outros estudos confirmam a ação inibitória da MAO, das substâncias do grupo de flavonóides e xantonas junto da hipericina pertencentes ao extrato.

    Após 6 semanas de tratamento, o EEG feito antes e após a medicação mostra uma diminuição do efeito de ondas alfa e aumento de ondas teta e beta.

    Alguns trabalhos recentes também sugerem para o Hipérico, um mecanismo de ação semelhante ao dos antidepressivos tricíclicos, ou seja, aumentando a disponibilidade de serotonina, noradrenalina e dopamina na fenda sináptica. Não obstante essa semelhança, a grande vantagem do fitoterápico é a ausência dos efeitos colaterais comuns aos antidepressivos tricíclicos, principalmente os efeitos anticolinérgicos.

    Outro mecanismo de ação potencial é a modulação dos mediadores da inflamação e a modulação da expressão dos receptores da serotonina sob estimulação in vitro e in vivo.

Farmacocinética

Os níveis máximos plasmáticos são de 1,5; 4,1; 14,2 ng/ml e 2,7 , 11,7 e 30,6 ng/ml de hipericina e pseudohipericina, respectivamente, após três doses diárias. O tempo de meia-vida de eliminação da hipericina é de 24,8 a 26,5 horas e varia para a pseudohipericina de 16 a 30 horas. Com uma dose diária de 900 mg de extrato padronizado/dia, o estado de equilíbrio é alcançado em 4 dias. O pico plasmático máximo é de 6,5 ng/ml para a hipericina e 5,8 ng/ml para a pseudohipedcina.

    Embora a pseudohipericina apresente uma maior concentração no extrato do que a hipericina, os níveis plasmáticos de pseudohipericina são menores do que a hipericina. Não se conhece muito sobre a metabolização da pseudohipericina e hipericina. As suas estruturas químicas sugerem que ocorra glucoronidização hepática, com subsequente exceção biliar. A eliminação dessas substâncias é lenta.

Contra-Indicações

O produto é contra-indicado à pacientes com hipersensibilidade a quaisquer dos componentes da fórmula.

Precauções

    Uso na gravidez e lactação. Uma vez que até o presente momento não foi comprovada a segurança do Hyperi-cum perforatum em mulheres grávidas ou que amamentam, este produto não deverá ser utilizado por gestantes e lactantes.

Reações Adversas

    É possível a ocorrência de fotossensibilização (sensibilidade aumentada da pele à luz solar), particularmente em pessoas com a pele clara. Os efeitos colaterais mais freqüentes foram irritações gastrintestinais (0,55%), reações alérgica (0, 52%), cansaço (0,40 %) e agitação (0,26%).

Posologia

    A dose recomendada é de 1 comprimido 3 vezes ao dia, preferencialmente às refeições, sem mastigar, ou a critério médico.

Uso Geriátrico

    O produto pode ser usado por pessoas acima de 65 anos de idade desde que observadas as precauções comuns ao medicamento.




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