Vitamina D e Esclerose Multipla II

Suplementação e uso terapêutico de vitamina D em pacientes com esclerose múltipla: Consenso do Departamento Científico de Neuroimunologia da Academia Brasileira de Neurologia

 

Doralina Guimarães Brum 1, Elizabeth Regina Comini-Frota 2, Claúdia Cristina F. Vasconcelos 3, Elza Dias Tosta-4

1Departamento de Neurologia, Psicologia e Psiquiatria da Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista, Botucatu SP, Brasil;

2Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte MG, Brasil;

3Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro RJ, Brasil;

4Hospital de Base do Distrito Federal, Brasília, DF, Brasil.

RESUMO

 

A esclerose múltipla (EM) é uma doença inflamatória auto-imune, desmielinizante, e doença degenerativa do sistema nervoso central. Embora a etiologia da EM ainda não foi completamente esclarecida, há provas de que os factores genéticos e ambientais interagem para provocar a doença. Entre os principais fatores ambientais estudados, aqueles que mais provavelmente associado com MS incluem certos vírus, tabagismo e hipovitaminose D. Esta avaliação teve como objetivo determinar se há evidências para recomendar o uso de vitamina D como monoterapia ou como terapia adjuvante em pacientes com EM. Foram pesquisados ​​PUBMED, EMBASE, COCHRANNE, e LILACS para estudos publicados até 9 de setembro de 2013, utilizando as palavras-chave "esclerose múltipla", "vitamina D", e "ensaio clínico". Não há nenhuma evidência científica até a produção deste consenso para o uso da vitamina D como monoterapia no tratamento da MS na prática clínica.

 

Palavras-chave: vitamina D; esclerose múltipla; encefalite auto-imune experimental

 

O uso terapêutico de vitamina D para o tratamento de esclerose múltipla (EM) é uma questão controversa que é de interesse para os médicos, pesquisadores e pacientes. O Departamento Científico de Neuroimmunology (DCNI) da Academia Brasileira de Neurologia (ABN) organizou uma reunião em 12 de Setembro de 2013 para discutir os aspectos básicos do metabolismo da vitamina D, os resultados das in vitro e estudos experimentais com encefalomielite auto-imune experimental (EAE) , e os ensaios clínicos de vitamina D controlada em MS. Neurologistas e pesquisadores que participaram na reunião aprovou um consenso diretriz para orientar neurologistas brasileiros no cuidado de pacientes com MS.

 

VITAMINA D, MS, E EAE

 

A vitamina D é um hormônio importante para a homeostase do cálcio e osso metabolismo 1. Para além da sua acção no tecido ósseo, a vitamina D desempenha um papel na diferenciação das células, inibição de crescimento celular e modulação do sistema imunitário 2. A principal fonte de vitamina D é a radiação ultravioleta B (95%). No entanto, nenhum consenso foi alcançado sobre os níveis séricos de vitamina D ideal para metabólica humano precisa de 3, 4. A associação entre a vitamina D e doenças auto-imunes e neoplasias foi estabelecida em 5 anos recentes, mas esta relação não foi ainda completamente elucidado.

 

A esclerose múltipla é uma doença inflamatória, auto-imune, desmielinizante e degenerativa do sistema nervoso central (CNS) a doença, cuja distribuição geográfica e étnica é caracterizado por uma maior prevalência em países do hemisfério norte, particularmente em populações de origem caucasiana 6.

 

O clima predominantemente temperado no hemisfério norte com longos períodos de baixa radiação solar ea prevalência relativamente alta de hipovitaminose D observada em estudos populacionais 7 levaram à hipótese de que essa deficiência pode explicar a distribuição geográfica de MS. Além disso, tem sido sugerido que os níveis séricos adequados de vitamina D pode ajudar a reduzir o risco de desenvolvimento de EM 8, 9.

 

Embora a etiologia da EM ainda não foi totalmente elucidado, há evidências de que genéticos 10, 11 e 12 ambientais fatores interagem para provocar a doença. Entre os principais fatores ambientais estudados, aqueles que mais provavelmente associado com MS incluem certos vírus 13, o tabagismo 14 e hipovitaminose D 15, 16. Este último é particularmente importante no hemisfério norte, onde a variação sazonal e subsequente redução da radiação ultravioleta-B no inverno pode levar a uma maior prevalência de hipovitaminose D. Algumas condições representam risco de hipovitaminose D na população em geral, tais como longa estadia dentro de casa , o uso de protetor solar, e pigmentação da pele 17, 18. As limitações motoras associadas com as fases posteriores do MS pode contribuir para a ocorrência de hipovitaminose D neste grupo de pacientes 19.

 

Ao contrário de países do hemisfério norte, a radiação solar no Brasil é acreditado para ser abundante em todas as estações e regiões para prevenir a hipovitaminose D. Assim, a quantidade de luz solar se está exposto no Brasil deve ser suficiente para evitar a hipovitaminose D em indivíduos saudáveis ​​quando expostas à luz solar mesmo por curtos períodos. No entanto, nenhum estudo comparou os níveis séricos de vitamina D entre as regiões brasileiras, enquanto poucos estudos analisaram os níveis séricos de vitamina D em um grupo de risco selecionados 20.

 

Estudos experimentais preliminares demonstraram um papel imunomodulador da vitamina D em células imunitárias humanas in vitro, 21, 22 e num modelo animal experimental (EAE) 23, 24. Um estudo in vitro, com células de sangue periférico de doentes tratados com a terapia de vitamina D mostraram que os níveis no soro acima de 40 ng / ml podem exercer acção moduladora sobre células do sistema imunológico 20. Estudos adicionais estão em andamento para entender melhor esse efeito imunomodulador em doenças auto-imunes.

 

Esta avaliação teve como objetivo determinar se há evidências para recomendar o uso de vitamina D como monoterapia ou como terapia adjuvante em pacientes com EM. Foram pesquisados ​​PUBMED, EMBASE, COCHRANNE, e LILACS para estudos publicados até 9 de setembro de 2013, utilizando as palavras-chave "esclerose múltipla", "vitamina D", e "ensaio clínico". Ensaios clínicos controlados randomizados com vitamina D em pacientes com EM foram incluídos na análise.

 

Randomizado e controlado ensaios clínicos com vitamina D no tratamento da EM

 

Para avaliar a resposta terapêutica de vitamina D em pacientes com EM, foram selecionados duplo-cego, os ensaios clínicos randomizados e controlados a partir da literatura 25, 26 - 28. Estes estudos ainda são escassos ea maioria não foram projetados para avaliar a resposta terapêutica à vitamina D. Em seguida, discutimos os estudos mais relevantes.

 

Um estudo clínico realizado na Finlândia 25 em 66 pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente (EMRR), em comparação com um grupo de 34 pacientes usando 20.000 UI / semana de vitamina D e interferon beta-1b (IFNp-1b) para outro grupo com 32 pacientes usando IFNp-1b única. Nesse estudo, os resultados primários incluiu tolerabilidade e segurança aspectos, o número de novas lesões e lesões lesões realçadas por gadolínio em exames de ressonância magnética. Os desfechos secundários incluíram parâmetros clínicos, tais como taxa de recaída anual e mudanças na pontuação da escala Expanded Disability (EDSS), além de outros parâmetros de imagem. Os autores observaram que o grupo tratado apresentaram menos lesões T2 novo, mas não houve diferenças significativas nos parâmetros clínicos entre os dois grupos após 12 meses. No entanto, houve uma redução significativa no número de lesões de gadolínio reforço no grupo da vitamina D.

 

Outro estudo, realizado na Noruega 26, a densidade mineral óssea em comparação, a freqüência de recaída, a progressão da doença e medidas de função a motor entre 35 pacientes com MS usando 20.000 UI de colecalciferol por semana associado a 500 mg / dia de cálcio e um grupo de 33 pacientes controle com MS usando 500 mg / dia de cálcio apenas dois anos 26. Os pacientes em ambos os grupos tinham sido previamente usando drogas imunomoduladoras (interferão beta ou acetato de glatiramer) por um período de tempo semelhante. Não foram observadas diferenças na taxa anual de recidiva e alterações na capacidade funcional medida pela EDSS entre os dois grupos, apesar de os níveis de vitamina D variou de 24,72 ng / ml no grupo tratado com placebo para 49,26 ng / ml no grupo da vitamina D. O estudo não foi desenhado para abordar os resultados clínicos 12.

 

Um estudo de fase II desenvolvido no Irão 27 comparou 25 pacientes com EMRR que recebe a forma activa da vitamina D (calcitriol) a uma dose de 0,25 ug / dia com 27 doentes que receberam placebo. Ambos os grupos utilizaram imunomoduladores convencionais. Não houve diferença na EDSS entre os grupos de placebo e de calcitriol após 12 meses de seguimento 13. Deve notar-se nesse estudo o pequeno tamanho da amostra e critério de inclusão dos níveis séricos de 25-hidroxivitamina D níveis> 40 ng / ml.

 

Um estudo aleatório na Austrália 28 em comparação com 11 pacientes tratados com EMRR vitamina D2 numa dose de 6000 UI duas vezes por dia em adição a uma baixa dose diária (1000 UI) com 12 pacientes que receberam a dose / dia 1000 apenas 28 UI. O índice neuraxial de atividade inflamatória na ressonância magnética foi comparada entre a dose mais elevada e grupos de baixa dose. Não foram detectadas diferenças significativas entre os grupos.

 

Uma meta-análise dos estudos citados acima detectada nenhuma diferença no número de recaídas entre os grupos 29. O número de novas lesões e lesões lesões realçadas por gadolínio foram comparados aos níveis séricos de vitamina D em outros dois estudos e os resultados foram conflitantes 26, 30. Limitações dos estudos incluem diferentes dosagens e formas de vitamina D administrados.

 

Em contraste com estudos epidemiológicos e experimentais, ensaios clínicos randomizados sobre o uso de vitamina D em MS não apresentaram diferenças significativas nos parâmetros de atividade de doença - taxa de recidiva, progressão de EDSS, e lesões aumentam novos ou gadolínio em MRI - entre o grupo que receberam vitamina D e grupos que receberam placebo ou uma dose menor de vitamina D. Estas diferenças e outras contradições indicam a necessidade de realizar estudos duplo-cegos, randomizados e controlados em grandes grupos de pacientes, considerando-se as diferenças entre clínicos, de neuroimagem, biológicas e variáveis ​​imunológicas, e alimentado para estimar com precisão a eficácia terapêutica e possíveis efeitos colaterais de vitamina D em MS.

 

VITAMINA D e outras questões

 

Faixa normal

 

O Instituto de Medicina (IOM) e da Sociedade Americana de Endocrinologia defendem diferentes níveis de vitamina D para manter a saúde óssea: ≥20 ng / ml e ≥30ng / ml, respectivamente 3, 4. Não há consenso sobre se as células ósseas e células imunes exigem diferentes níveis de vitamina D. Além da falta de consenso sobre os valores de normalidade para a vitamina D, a concentração sérica tóxico e a concentração que conduz a esta condição também são controversos. Nos adultos, as doses maior ou igual a 10.000 UI / dia estão associados com hipercalcemia 31, 32.

 

Cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), seguido por espectrometria de massa é considerada o padrão ouro para análise dos níveis séricos de 25-OH vitamina D. No entanto, a técnica é trabalhoso, dispendioso, e não está disponível na maior parte dos laboratórios brasileiras. Também são utilizados outros métodos tais como a quimioluminescência, imunoensaio enzimático, e radioimunoensaio. Assim, a variabilidade dos resultados pode ocorrer, dependendo do ensaio utilizado 33. No Brasil, não existe um sistema de validação inter-laboratorial eficiente, o que também pode resultar em grande variabilidade nos resultados. Além disso, certos medicamentos tais como anti-convulsivos e corticosteróides podem ter um papel na redução dos níveis séricos de vitamina D.

 

PERFIL DE SEGURANÇA

 

O perfil de segurança de diferentes níveis séricos de vitamina D foi avaliada em um estudo aberto, randomizado realizado no Canadá 31. Neste estudo, um grupo de 25 doentes com EM usado escalada colecalciferol (vitamina D3) doses até 40.000 UI / dia, enquanto que um segundo grupo de 24 pacientes usaram 4000 UI / dia. Os pacientes em ambos os grupos utilizados imunomoduladores (interferão beta e acetato de glatiramer) em combinação com colecalciferol. A dose máxima de 40000 UI / dia foi usado para até seis meses, seguido de 10000 UI / dia durante três meses e suspensão gradual ao longo de três meses. Ambos os grupos receberam cálcio (1.200 mg / dia) durante todo o julgamento, e cálcio sérico foi determinado. Soro 25-hidroxivitamina D (25-OH-vitamina D) atingiu um máximo significativo acima de 250 nmol / l (100 ng / mL) durante o período de dosagem de 40.000 UI / dia. Nenhuma hipercalcemia foi detectado durante o período de dosagem de 10.000 UI / dia, mesmo com níveis séricos ≥ 100 ng / ml, sugerindo que esta dose é segura (Evidência Classe II). Além disso, nem o cálcio nem o soro níveis urinários paratormônio foram alterados, mesmo quando as concentrações séricas foram superiores. Mais estudos são necessários para confirmar estes resultados.

 

VITAMINA D - EFEITOS COLATERAIS

 

O quadro clínico de intoxicação por vitamina D podem incluir sinais e sintomas originários de diferentes sistemas: náuseas e vômitos, anorexia, dor abdominal, prisão de ventre; polidipsia, poliúria, desidratação, nefrolitíase, nefrocalcinose, diabetes insípida nefrogénica, nefrite intersticial crônica, insuficiência renal aguda e crônica; hipotonia, parestesia, confusão, convulsões, apatia, coma; arritmia, bradicardia, hipertensão, cardiomiopatia; fraqueza muscular, calcificação, osteoporose; e calcificação da conjuntiva 34-36. A hipercalcemia é o efeito secundário mais importante, e quando observado no laboratório é sugestivo de intoxicação 37.

 

Durante a utilização da vitamina D, para além do cálcio do soro, cálcio urinário deve ser ensaiada periodicamente. A concentração sérica de hormônio da paratireóide (PTH) também deve ser determinada e não deve exceder os valores de normalidade indicativo de supressão, que é uma condição não-recomendado 35 de referência mais baixos.

 

CONSIDERAÇÕES FINAIS

 

Considerando-se o corpo de informação aqui apresentada, a DCNI / ABN define o consenso de que:

 

1. Recomenda-se a dose de vitamina D em pacientes com a síndrome clinicamente isolada e MS, independentemente do estágio da doença, especialmente aqueles que fazem uso freqüente de corticosteróides ou anticonvulsivantes.

 

2. níveis sanguíneos periféricos de vitamina D inferior a 30 ng / ml deve ser corrigida em pacientes com MS, em qualquer estágio, ou em doentes com síndrome desmielinizante isolado (grau de recomendação D).

 

3. Os níveis sanguíneos periféricos de vitamina D acima de 100 ng / ml deve ser evitado até que as novas diretrizes são estabelecidas (D grau de recomendação).

 

4. Não há nenhuma evidência científica até a produção deste consenso para o uso da vitamina D como monoterapia no tratamento da MS na prática clínica. Portanto, actualmente, a vitamina D monoterapia para a MS é considerada experimental. Para o seu uso em ensaios clínicos, estas devem ser aprovados pelo Comitê de Ética em Pesquisa, regulados pela Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP), aprovado pelo Conselho Regional de Medicina, e consentimento informado deve ser fornecida pelos pacientes.

 

5. De acordo com dados de estudos in vitro com células de sangue periférico de pacientes em uso de vitamina D, os níveis séricos acima de 40 ng / ml são susceptíveis de causar ação moduladora sobre células do sistema imunológico 17. Com base nessa evidência D suplementação, a vitamina em doses que mantenham os níveis de soro de pacientes entre 40 ng / ml e 100 ng / ml podem ser recomendadas, uma vez que estes são níveis seguros (grau de recomendação D).

 

6. Considerando as diferenças individuais em necessidades de substituição e os níveis séricos de vitamina D, que um estudo em indivíduos saudáveis ​​mostraram que 5000 UI / dia de vitamina D durante 15 semanas aumentou os níveis séricos de até 60 ng / ml, e que doses até 10.000 UI / dia foram consideradas seguras, recomendamos doses individualizadas até alcançar os níveis séricos entre 40 ng / ml e 100 ng / ml (grau de recomendação D).

 

7. Considerando que os baixos níveis séricos de vitamina D em pacientes com síndrome desmielinizante isolado poderia afetar o risco relativo de conversão para MS 16, recomendamos a análise dos níveis séricos de vitamina D nos pacientes e que uma correção é feita sempre que necessário (grau de recomendação D ).

 

8. Como a vitamina D3 é um hormônio secosteroid, seu uso deve ser escalado. Além disso, o monitoramento soro 25-hidroxivitamina D seria extremamente importante antes de aumentar dosagem para determinar se a suplementação é realmente eficaz (grau de recomendação D).



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